Brothers se joue en vue à la troisième personne, surplombant les deux frères. Ceux-ci sont contrôlés individuellement à l'aide des deux sticks analogiques de la manette. Les gâchettes de la manette permettent également à chaque frère d'interagir avec l'environnement du jeu, par exemple pour parler à un personnage non joueur ou s'agripper à un rebord ou à un objet.

Le frère aîné est le plus fort des deux et peut actionner des leviers ou propulser son cadet vers des espaces plus élevés, tandis que le cadet peut se faufiler entre des barreaux étroits. Le joueur progresse en manipulant les deux frères simultanément pour résoudre diverses énigmes, ce qui l'oblige souvent à faire effectuer des actions différentes à chacun (par exemple, l'un distrayant un personnage non joueur hostile pendant que l'autre se fraye un chemin).

Si l'un des frères tombe d'une grande hauteur ou se blesse, le jeu redémarre à un point de contrôle récent. Tous les dialogues du jeu sont prononcés dans une langue fic