Dans ce jeu de rôle occidental à la première personne, le joueur incarne Courier 6, qui a survécu de justesse après s'être fait dérober sa cargaison, avoir été blessé par balle et jeté dans une fosse commune par un parrain de la mafia de New Vegas. Le Courier part à la recherche de ses agresseurs pour récupérer sa cargaison, mais se retrouve pris dans l'intricat réseau idéologique et socio-économique des nombreuses factions et colonies du Nevada post-nucléaire.