Plusieurs années après sa dernière aventure, Nathan Drake, chasseur de trésors à la retraite, se voit contraint de replonger dans le monde des voleurs. L'enjeu étant cette fois-ci bien plus personnel, Drake se lance dans un périple autour du monde à la poursuite d'une conspiration historique qui se cache derrière un légendaire trésor de pirates. Sa plus grande aventure mettra à l'épreuve ses limites physiques, sa détermination et, au final, ce qu'il est prêt à sacrifier pour sauver ceux qu'il aime.