De retour dans la ville semi-fictive de Los Santos (inspirée de Los Angeles) après le meurtre de sa mère, Carl Johnson, un ancien membre de gang, doit reprendre le contrôle des rues pour sa famille et ses amis en s'imposant et en retrouvant son autorité. Cependant, une histoire marquée par le crime, les mensonges et la corruption le conduira à parcourir tout l'État de San Andreas (inspiré de la Californie et du Nevada) pour reconstruire sa vie.