Se déroulant 50 ans après les événements marquants du Red Faction original, Red Faction: Guerrilla permet aux joueurs d'incarner un combattant insurgé au sein du mouvement Red Faction, récemment reconstitué, alors qu'ils mènent une lutte pour se libérer de l'oppression de la Force de défense terrestre. Red Faction: Guerrilla repousse les limites du gameplay axé sur la destruction grâce à un immense monde ouvert, des combats de guérilla au rythme effréné et une destruction réaliste basée sur la physique.