Après les événements du premier opus, vous vous réveillez d'un coma et constatez que les Third Street Saints ont pratiquement disparu. Tout comme dans Saints Row, vous devez reprendre le contrôle de la ville aux mains de trois gangs rivaux, mais cette fois-ci en tant que chef des Saints. Tout en combattant les Sons of Samedi, la Confrérie et les Ronin, les Saints s'opposent également à la société Ultor, qui cherche à éradiquer une fois pour toutes la violence des gangs à Stilwater.