Saints Row: The Third est le premier jeu de la série Saints Row dont l'action se déroule dans la ville de Steelport. Tout comme dans les deux premiers opus, l'histoire tourne autour des Saints qui détruisent et absorbent trois gangs rivaux, s'emparant ainsi de la ville. Dans Saints Row: The Third, ces trois gangs sont les Morningstar, les Luchadores et les Deckers. Contrairement aux deux premiers opus, ces trois gangs sont tous contrôlés par une organisation criminelle connue sous le nom de Syndicat, à laquelle les Saints doivent également faire face.