Contrairement aux trois premiers opus de la franchise, Saints Row 4 ne repose pas sur la victoire du personnage principal face à trois gangs rivaux pour prendre le contrôle d'une ville. Les Saints sont désormais connus de tous, et leur chef est devenu président des États-Unis. Les antagonistes de Saints Row 4 sont une race extraterrestre envahissante connue sous le nom de Zin. La majeure partie du jeu se déroule dans une simulation informatique de la ville de Steelport contrôlée par les Zin, où le protagoniste tente de se libérer ainsi que ses compagnons.