The Last of Us Part II est un jeu d'action-aventure qui se déroule cinq ans après les événements de The Last of Us. Le joueur parcourt des environnements post-apocalyptiques, tels que des bâtiments et des forêts, pour faire avancer l'histoire. Il peut utiliser des armes à feu, des armes de fortune et la furtivité pour se défendre contre des humains hostiles et des créatures cannibales infectées par une souche mutante du champignon Cordyceps. Le jeu alterne entre Ellie et Abby, ainsi que brièvement Joel dans la séquence d'ouverture. L'agilité du personnage du joueur introduit des éléments de plateforme, lui permettant de sauter et de grimper pour traverser les environnements et obtenir des avantages pendant les combats.