Prototype est le premier des deux jeux et permet au joueur d'incarner Alex Mercer alors qu'il se bat pour mettre fin à l'épidémie virale connue sous le nom de BLACKLIGHT à travers Manhattan. Alex est lui-même infecté par le virus, ce qui lui a conféré des capacités spéciales de mutant qui évolueront avec le temps et l'aideront à enrayer le virus.