Dans Deadpool, le joueur incarne Wade Wilson (alias Deadpool), un mercenaire au verbe haut et au langage cru. Alors qu’il est en mission pour éliminer un magnat des médias corrompu, Mister Sinister intervient et le tue à sa place, s’attirant ainsi la colère de Deadpool qui jure alors de se venger, avant de se heurter à un complot bien plus vaste qui pourrait signifier la fin de l’humanité.

Avec l'aide de certains X-Men, tels que Wolverine, Rogue et Domino, ainsi que d'un ami venu du futur, Cable, ils s'unissent pour empêcher Mister Sinister et son groupe de Maraudeurs (Arclight, Blockbuster et Vertigo) de mener leur plan à bien.