The Last of Us est un jeu d'action-aventure à la troisième personne qui mêle exploration, infiltration et combat. Les joueurs doivent affronter à la fois des créatures infectées et des ennemis humains hostiles tout en progressant dans des environnements variés. Le jeu propose une campagne solo axée sur l'histoire ainsi qu'un mode multijoueur en ligne compétitif appelé « Factions ». Il prend en charge les trophées, et du contenu téléchargeable supplémentaire a été proposé séparément.