Un indice vieux de 400 ans, découvert dans le cercueil de Sir Francis Drake, pousse un chasseur de trésors des temps modernes à partir à la recherche du légendaire trésor de l'Eldorado, ce qui le mène à la découverte d'une île oubliée au milieu de l'océan Pacifique.

La quête tourne au cauchemar lorsque Nathan Drake se retrouve bloqué sur l'île et pris pour cible par des mercenaires. En infériorité numérique et moins bien armés, Drake et ses compagnons doivent se battre pour survivre alors qu'ils commencent à dévoiler les terribles secrets cachés sur l'île.